游戏时间设定为1992年,讲述主角卡尔·约翰逊(Carl·Johnson)在得悉母亲被杀死的消息后,回到位于Los Santos的老家,渐渐解开母亲被杀事件的内情,复兴帮派、开拓自己的事业的故事。《侠盗猎车手:圣安地列斯》将游戏舞台由前作的佛罗里达州移至加州,并收录了加州两大城市 洛杉矶(游戏中改称 Los Santos)、旧金山(游戏中改称 San Fierro)与内华达州的赌城拉斯维加斯(游戏中改称 Las Venturas),除了都会区之外也同时包括了森林、山地与沙漠等各种地形,能探索的区域比前代大上数倍,玩家可以从中欣赏到惟妙惟肖的城市风景。